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天津大学团簇酶新成果有望实现神经炎症调控干预治疗

本站讯 2021年1月7日,天津大学张晓东教授团队在Nature子刊《Nature Communications》上发表研究成果,提出具有原子精确结构的团簇酶新概念,通过单原子替代实现对各种氧化还原酶的催化活性和选择性的调控,达到媲美天然酶的抗氧化活性和高精准选择性,并揭示了其对神经炎症的调控机制,该成果有望用于对神经系统疾病的早期干预。

天然酶具有高催化活性和精准选择性等优点,被广泛应用于生物催化、重大疾病的诊断和治疗中,但其在使用上受到价格昂贵、制备困难和催化温度限制等缺点的限制。因此,科研人员提出了以纳米酶为代表的人工酶解决方案,其具有制备方便、催化稳定性高等优势。近年来,单原子纳米酶因结构与天然的金属蛋白酶类似,成为连接纳米酶与天然酶之间的桥梁。然而,如何在原子水平进行大规模的精准构建,设计得到具有超高催化活性和选择性的人工酶、并可精确理解其构效关系,这依然面临着巨大的挑战。1950年,著名的物理学家、诺贝尔奖得主费曼曾预言纳米技术的前景:“人们可以在原子水平对材料的性质进行自由的控制”。这是最早关于在原子水平进行物理化学性质调控的展望,到今天依然是科研人员所追求的目标。

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基于理论分析,张晓东教授团队提出“团簇酶(Clusterzyme)”的概念。通过单原子调控的方法合理设计合成了一种具有原子精确结构的高催化活性和选择性的人工酶,即3-巯基丙酸稳定的Au25团簇,并结合酶的种类和活性首次把这类人工酶命名为“团簇酶”。团簇酶克服了传统人工酶催化活性较低的缺点,其抗氧化活性是天然抗氧化剂Trolox的160倍,是目前已知抗氧化活性第三高的花青素分子的9倍。此外,通过使用Cd和Cu的单原子对团簇酶表面的Au原子进行替代,可以实现对谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和氮相关信号分子的催化选择性。纯的Au25表现出优异的类GPx活性,Au24Cu1在类CAT活性方面具有明显优势,而Au24Cd1具有类SOD活性。

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与结构不明确的传统人工酶不同,团簇酶具有明确的分子结构,使得研究团队能区分催化活性位点,并深入观察其电子结构和反应能。通过密度泛函理论研究发现,团簇酶催化活性来自于Cu-S和Cd-S单原子催化活性位点;同时,催化反应路径受Cd-S/Cu-S键长的调控,使其具有超高催化活性和选择性。利用团簇酶高催化活性和底物选择性的特点,研究团队成功地建立了小鼠脑损伤中的氧化应激和神经炎症之间的关系。生物学结果显示,Au24Cd1团簇酶优先使用超氧化物和含氮信号分子作为底物,通过抑制IL-6和IL-1β蛋白来减轻神经炎症;而Au24Cu1团簇酶通过催化反应降低损伤脑中的过氧化物,显著降低了炎症因子TNFα,由此表明团簇酶在抗神经炎症方面具有选择性。同时,由于团簇酶具有天然超小尺寸的特点,可由肾脏进行清除,避免造成长期的肝毒性以及多器官损伤。因此,团簇酶在生物医学,特别是在神经科学和工程领域,具有广泛的应用前景。

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上述研究成果以“Catalytically Potent and Selective Clusterzymes for Modulation of Neuroinflammation Through Single-Atom Substitutions”为题于2020年1月7日在线发表在Nature子刊《Nature Communication》上(https://www.nature.com/articles/s41467-020-20275-0)。该论文的第一单位为天津大学,张晓东教授为该论文的唯一通讯作者;刘海乐博士为该论文的第一作者,李永徽副教授和孙思博士为共同第一作者。


(编辑 董玥欣)